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项目主持人：
钟劲 中科院上海巴斯德研究所
项目简介
项目编号：2008ZX10002-014
项目依托部门：中国科学院上海生命科学研究院 科技部
项目首席科学家：钟劲 中科院上海巴斯德研究所
执行年限：2008-10至2010-12
丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus, HCV）能导致急性和慢性肝炎，肝硬化以及肝癌。我国的HCV感染者和发病者总数均居世界首位，属于丙肝高发区。更糟糕的是目前世界上还没有可预防HCV感染的疫苗，而且目前还没有直接针对HCV的抗病毒药物，聚乙二醇干扰素和利巴韦林的联合治疗作为目前唯一治疗手段疗效不高，治疗周期长，费用昂贵并且有强烈的副作用。
本课题的总体目标是从病毒学、细胞学、免疫学并结合临床医学的角度去阐明我国难治性HCV的生物学特征以及缺乏药物应答和致病的分子机理，为丙肝的治疗提供新的靶点和新的临床治疗方案。我们将以建立我国难治性丙型肝炎代表性病毒株、细胞模型和小动物模型为突破点，创造拥有自主知识产权的抗HCV新型治疗方案研发和HCV疫苗保护效果评价等先进的技术平台，为丙型病毒性肝炎的免疫预防和建立新的抗病毒治疗手段提供强大的科技支撑，为解决专项提出的降低我国丙肝“发病率、致死率”的目标所必须突破的关键问题，提供关键技术和平台。
合作单位：
中国医科院病原生物学研究所
武汉大学
北京大学
华中科技大学附属同济医学院
解放军第八一医院
研究进展：
1、信号分子TBK1新的剪切体TBK1s能负性调控病毒诱导的I型干扰素途径。巴斯德所孙兵研究组发现TBK1s可以通过与双链RNA识别分子RIG-I的相互作用，破坏RIG-I与MAVS/VISA的相互作用，从而抑制由病毒感染引起的干扰素的产生。在HCV慢性感染的病人外周血细胞中，发现TBK1s的表达高低与HCV慢性感染相关联。该研究对进一步了解病毒感染中干扰素产生的调控以及丙肝病毒慢性感染的分子机制有着重要的意义，并为丙肝的抗病毒治疗提供了一个新的潜在靶位点。该论文发表在2008年12月的Journal of Biological Chemistry。
2、泛素连接酶RNF5通过降解MITA调控宿主抗病毒免疫反应。武汉大学舒红兵研究组发现定位于线粒体的E3泛素连接酶RNF5通过泛素化修饰MITA并引起其降解而负调控病毒感染诱导的I型干扰素表达。该研究为进一步了解抗病毒天然免疫的精细调控机制提供了新线索，并为丙肝的抗病毒治疗提供了一个新的潜在靶位点。该论文发表在2009年3月的Immunity。
3、高效率的聚合酶是丙肝病毒JFH1株高效复制的重要因素。巴斯德所丰田哲也研究组发现JFH1的NS5B聚合酶的延伸能力和与模板链的结合能力均高于基因型1b的HCV病毒株的RdRp。该研究有助于进一步了解丙肝病毒RNA复制的分子机制以及建立基因型1b的HCV细胞模型。该论文发表在2009年4月的Arch Virology。
发表文章：
1. Zhong B., Zhang L., Lei Z., Li Y., Mao A.P., Yang Y., Wang Y.Y., Zhang X.L., Shu H.B.* (2009). RNF5 negatively regulates virus-induced IRF3 activation via ubiquitination and degradation of MITA. Immunity 30:397-407. (IF=19.3)
2.Leiyun Weng, Jiamu Du, Jingling Zhou, Jianping Ding, Takaji Wakita, Michinori Kohara, Tetsuya Toyoda. (2009). Modification of hepatitis C virus 1b RNA polymerase to make high-active JFH1 type polymerase by mutation of thumb domain. Arch. Virol. 154:765-773.
3.Weiwen Deng, Mude Shi, Meifang Han, Jin Zhong, Zhenhu Li, Weina Li, Yu Hu, Lingchen Yan, Jie Wang, Ying He, Hong Tang, Vincent Deubel, Xiaoping Luo, Qin Ning, and Bing Sun. (2008) Negative regulation of virus-triggered IFN- signaling pathway by alternative splicing of TBK1. J. Biol. Chem., 283，35590-35597.
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