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我们将长期致力于研究人体免疫系统如何调节健康与疾病,包括病毒类传染性疾病,自身免疫性疾病和癌症发生的细胞及分子机理。现阶段,我们集中研究具有免疫调节功能的T细胞的一个亚群,即CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞在人类重大病毒性传染病包括艾滋病,乙型及丙型病毒性肝炎中的生理功能及其调节机理。

  Forkhead转录因子家族成员FOXP3的表达水平,状态及其活性决定了调节性T细胞的免疫调节活性。一方面,在感染性疾病发生早期,FOXP3+调节性T细胞对效应性T细胞的抑制效应可能会导致免疫系统丧失对感染的免疫控制;另一方面,调节性T细胞的免疫抑制效应对于避免过度免疫反应导致组织损伤又很可能是至关重要的。

  深入理解FOXP3生化活性,生理功能及其调控的分子机理,对于治疗性控制人体内调节性T细胞的免疫活性至关重要, 从而有利于促进病毒类传染性疾病病人包括艾滋病毒感染者或艾滋病患者,乙型和丙型病毒性肝炎患者的康复。基于最近几年来的工作(详见综述 Immunol Rev 212:99-113; Curr Opin Immunol 19(5):589-95; Cell Cycle 15;6(12):1432-6; and Immunology 123(1):17-9),我们现阶段提出如下假说:在调节性T细胞中,FOXP3 的活性和功能 1)在病毒感染过程中受到机体内各种生理信号的时空调控; 2)依赖于 FOXP3蛋白的翻译后修饰调控; 3)还依赖其转录复合体中其它转录因子及活性酶类的动态组装及亚细胞定位。

  我们将会选择性地利用分子,生化,结构,在细胞水平上基于多重和可诱导性RNA抑制,以及体内的实验动物模型等多重手段来验证我们的假设,从而深入研究调节性T细胞在感染性疾病发生不同阶段中的各种生理功能:
  • 进一步鉴定FOXP3转录复合体中的各个关键组份,其上游信号通路,下游效应分子组份,以及它们在 调节性T细胞主导的免疫调节中的生理功能。
  • 在感染性疾病发生的不同阶段,细胞外信号 (例如 T细胞受体信号通路, TLR信号通路,感染性细胞因子受体信号通路)对调节性T细胞中的FOXP3 蛋白的稳定性及转录复合体动态组装的调控。
  • 在病毒性疾病 (例如HIV感染, HBV感染,HCV感染)发生的过程中病毒宿主相互作用,病毒致病分子机制,特别是病毒因子对调节性T细胞中FOXP3 蛋白的翻译后修饰调控及其功能的调节。
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